Palbociclib plusz fulvestrant rezisztencia ellen emlőrákban

Az ösztrogénreceptor (ER) „célzása” endokrin terápiával tekinthető az emlőrák első célzott kezelésének, és ez marad az ER-pozitív emlőrákok minden stádiumában. Az emlőrákok kb. 75%-a ER-pozitív, akiknél metasztázisok esetében is az endokrin kezelés a javasolt az első vonalban. Majdnem minden betegnél szerzett rezisztencia lép fel. Olyan terápia, amely kellő aktivitást mutat a standard endokrin terápiával szembeni rezisztencia esetén, igazi kihívás. Bár a rezisztencia létrejöttének több mechanizmusát leírták, újabban az ER-gén mutációit mutatták ki (ESR1). ESR1-mutáció ritkán előfordul primer rezisztenciában is, de sokkal gyakoribb olyan előrehaladott emlőráknál, amelyet előzetesen aromatázgátlóval kezeltek, a háttérben feltehetően a kezelés szelekciós nyomása érvényesül. A legtöbb mutáció a ligandkötő doménban helyezkedik el, ami ligandtól való függetlenséget jelent. Az ESR1-mutációt hordozó emlőrákok hatékony (leghatékonyabb) kezelése még nem ismert. Preklinikai vizsgálatok növekedésgátlást tapasztaltak ESR1 mutáns sejtvonalakon fulvestrant kezeléskor (ER-gátló), de a hatás nem volt olyan jó, mint vad ER esetén, és az alkalmazott dózis helyessége is bizonytalan. A palbociclib (CDK4/6-gátló) igen jó klinikai hatást mutatott fulvestranttal vagy aromatázgátlókkal kombinálva. A CDK4/6 gátlás reszenzitizálja (in vitro) az endokrin terápiával szemben rezisztens sejteket, és az ESR1-modellen is hatékony volt az ER-gátló plusz palbociclib kombináció. Betegeknél ctDNS-t (circulating tumor DNA) használva azonosították az ESR1-mutáns tumorokat. Az eredmény in vivo is hasonló volt a fentiekkel: a legjobb hatást endokrin terápiával szemben kialakult rezisztencia esetén a fulvestrant (500 mg) palbociclib kombináció mutatta. Aromatázgátló után fellépő rezisztencia esetén a plazma ESR1 változása segíthet a terápia tervezésében.

Forrás: Fribbens C, et al. JCO 2016


Kapcsolódó cikkek