Az FDA engedélyezte az első farneziltranszferáz-inhibitort

A farneziláció egy másodlagos fehérjemódosítás, aminek révén az erre alkalmas fehérjék a plazmamembránba tudnak kihorgonyozódni. A RAS-fehérjék is farnezilálódhatnak, ezért gondolták, hogy az ilyen blokkolók jó inhibitorok lehetnének. Évtizedes vágy volt kifejleszteni egy klinikailag hatásos farneziltranszferáz-gátlót,  de a gyakori sikertelenségek a kezdeti lelkesedést igen csak lelohasztották. Most azonban talán megváltozik ez a szerencsétlen trend: az FDA engedélyezte a lonaranib farneziltranszferáz-inhibitort (Eiger) a Hutchinson– Gilford-progériaszindrómás betegek kezelésére. Erre a betegségre LMNA-mutáció jellemző, amely gén terméke a progerin.

Ez a fehérje is farnezilálódik, és ezért gondolták, hogy egy FTi hatásos lehet ebben a betegségben. A három éven át tartó lonafarnibkezelés 2,5 évvel hosszabbította meg a betegek életét a 11 éves utánkövetés során. Jelenleg ennek a gyógyszernek a klinikai vizsgálata hepatitis D-fertőzötteken zajlik.

Ebből a szempontból még érdekesebb, hogy egy másik farneziltranszferáz-inhibitor, a tipifarnib (Kura Oncology) hatásosnak tűnik HRAS-mutáns fej-nyaki laphámrákos betegekben, akik nem reagáltak már az elérhető standard kezelésekre. Korábban igazolták, hogy a HRAS-mutáció negatív prognosztikus faktor fej-nyaki laphámrákban, amennyiben a betegeket cetuximabbal kezelik, hasonlóan a vastagbélrákokhoz.

A H-RAS egyik tagja a RAS családnak, amelynek mutációi azonban a többiekénél (KRAS, NRAS) sokkal ritkábbak: ázsiai, fej-nyaki laphámrákban 4-8%, nyálmirigyductus-carcinomában 13-27%, urothelcarcinomában 4-5%. Azt azonban meg kell jegyezni, hogy ebben a „kosárvizsgálatban” többféle HRAS-mutáns daganatféleségben szenvedők is szerepeltek, akikben az FTi nem bizonyult hatásosnak. Ez annál is inkább meglepő, mert a HRAS esetében, szemben a többi RAS-fehérjével, a farnezilációnak nincsen alternatívája, mint amilyen a geraniláció. Ebből arra lehet és kell következtetni, hogy a különféle daganatokban a RAS-mutációnak eltérő szerepe lehet a különféle jelpályák működésében.

Forrás: Mullard A. The FDA approves a first farnesyl transferase inhibitor. Nature Drug Discovery 2021;20:8. Ho AL. Targeting HRAS mutations with investigational tipifarnib may hold promise on some tumor types. Targeted Therapies in Oncology 2020. p. 9.