MSI-H/MMRd: valódi tumoragnosztikus biomarker?

Az FDA felgyorsított engedélyeztetési eljárásban törzskönyvezte a pembrolizumab, PD1 elleni antitest terápiát olyan metasztatikus vagy nem operálható daganatos betegekben, akiknek daganatában a missmatch repair deficientia (MMRd), azaz a mikroszatellita-instabilitás magas foka (MSI-H) mutatható ki. Később az ilyen genetikai sajátosságot hordozó vastagbélrákos betegekben törzskönyvezésre került a nivolumab anti-PD1 antitest-terápia is (egyedül vagy ipilimumabbal).

A KEYNOTE-164 és a KEYNOTE-158 vizsgálatok adatai új megvilágításba helyezik a pembrolizumab (és valószínűleg az immunellenőrzőpont-gátlók) ilyen irányú klinikai hatásosságát. A referenciavizsgálat a KEYNOTE-164 volt, amelyben 124 metasztatikus vastagbélrákos pembrolizumabbal kezelt beteg szerepelt, akiknek daganata MSI-H volt.
Az egyik csoportba olyan betegek kerültek, akik korábban csak első vonalas kezelést kaptak (A), míg a másik csoportba olyanok, akik kettő vagy többedvonalú kezeléseket (B). Mindkét csoportban a válaszadási arány 33%-os volt. A teljes túlélés mediánja az A csoportban 31,4 hónap, a B csoportban nem érték el (a kétéves túlélési arány itt 63%-os volt).

A KEYNOTE-158 vizsgálatba 233 előrehaladott nem vastagbélrákos daganatos beteget vontak be, akiknek daganatai MSI-H státuszúak voltak. A betegek háromhetente részesültek pembrolizumabterápiában a progresszióig vagy maximum két évig. A medián követési időig (13,4 hónap) a betegek 33,4%-ában alakult ki klinikai válasz. Bár 27-féle daganatot kezeltek a vizsgálatban, 10-nél több beteget csak 8 daganat esetében sikerült bevonni, amelyeken részletes összehasonlító elemzést lehetett végrehajtani. Figyelemreméltó volt az, hogy endometrialis carcinomában a válaszadási arány 57,1% volt szemben a hasnyálmirigyrákkal (18,2%), de különösen a központi idegrendszeri daganatokkal, ahol egyáltalán nem volt ilyen eset.

A medián túlélési időben is visszaköszöntek ezek az adatok, mert a hasnyálmirigyrákban 4, míg a központi idegrendszeri daganatokban 5,6 hónapos volt csak. Ezzel szemben több daganatféleség esetében (endometriumrák, gyomorrák, petefészekrák, vékonybélrák) a medián túlélési időt nem érték el, illetve 24,3 hónapos volt az epeútrák esetében.

Ezek a megfigyelések tovább támogatják a pembrolizumabkezelés hatásosságát a legtöbb MSI-H daganatban. Ugyanakkor felhívják a figyelmet arra, hogy ez a kezelés nem tumortípus-agnosztikus, és nagyon fontos külön-külön is elemezni az egyes daganatféleségekben hatásosságát: felmerülhet az, hogy nemcsak a hasnyálmirigyrákban vagy a központi idegrendszeri daganatokban hatástalan, hanem esetleg más daganatokban is.

Forrás: Le DT, Kim TW, van Cutsem E, et al. Phase II open label study of pembrolizumab in treatment-refractory, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: Keynote-164. J Clin Oncol 2020;38:11-9. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair defficient cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 2020;38:1-10.