A HER2 low emlőrák klinikai, molekuláris és genomikai profilja

Retrospektív tanulmányok vizsgálták, hogy a HER2 low típusú HER2-tumorral rendelkező betegek klinikai kimenetele eltérő-e. A HER2 low daganatok nagyobb valószínűséggel HR-pozitívak, mint a HER2 nulla tumorok, ami valószínűleg egy olyan befolyásoló tényezőt jelent, amely jobb prognózisukért felelős. Mindazonáltal néhány tanulmány a HR-stratifikáció ellenére is különbségeket talált a kimenetelben.

Például a HER2-negatív emlőrákban szenvedő, neoadjuváns kemoterápiával kezelt betegek nagy retrospektív elemzése azt találta, hogy a HER2 low tumorral rendelkező betegeknél a HER2 nulla daganatos betegek között a HR-pozitív státuszúaknál szignifikánsan alacsonyabb volt a patológiai teljes válasz aránya, mint a HER2 nulla daganatos betegeknél. A HER2 alacsony HER2-tartalmú daganatos betegek túlélése is hosszabb volt a HER2 nulla daganatos betegekéhez képest a HR-negatív státuszúak körében. Ezeket a különbségeket önmagában a HER2 low státusz vagy nem mért tényezők (például a HR-pozitivitás tartománya) magyarázhatják. Ezt a kérdést egy nagy kohorszvizsgálatban vizsgálták, amely nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbségeket a patológiás teljes válasz arányában és a túlélésben a korai stádiumú HER2 low és HER2 nulla tumorral rendelkező betegek között, amikor külön elemezték a különböző intervallumtartományokban ösztrogénreceptor-expresszióval rendelkező betegeket.

A klinikai adatokkal összhangban a molekuláris vizsgálatok nem találtak jelentős különbségeket a túlélési eredményekben a HER2 low betegségben szenvedő betegek esetében, amikor a betegeket HR-státusz szerint rétegezték. A legtöbb tanulmány azt találta, hogy a HER2-vel dúsított tumorok gyakorisága jelentősen nőtt a HER2 IHC-expresszió növekedésével, hogy a HR-pozitív tumorok gyakrabban tartoztak a luminalis altípusba, függetlenül a HER2 IHC-státusztól, és hogy a HER2 nulla tumorok gyakrabban voltak basalis jellegűek, mint a HER2 low tumorok. A HER2 low és a HER2 nulla betegséggel rendelkező populációk között azonban nem maradtak szignifikáns különbségek a HR-stratifikációt követően.

Az egyes intézményekből és az új generációs szekvenálással foglalkozó vállalatok több ezer betegének nagy retrospektív genomikai elemzései szintén nem tudtak szignifikáns különbségeket kimutatni a HER2 low és a HER2 nulla emlőrák genomikai kifejeződése között, az ERBB2 expressziójában a HER2 IHC-expresszió növekedésével várható különbségeken kívül. A HER2 low és a HER2 nulla tumorok között kezdetben megfigyelt legtöbb genomikai különbség a HR-státusz szerinti rétegzés után már nem volt jelen. Az a néhány genomiális expressziós különbség, amely egyes vizsgálatokban a HR szerinti rétegzés után is megfigyelhető volt (például a PI3K-mutációk nagyobb gyakorisága és a TP53-mutációk alacsonyabb gyakorisága a HER2 low HER2 nulla daganatban a HER2 nulla daganathoz képest) további prospektív megerősítést igényel.

Fontos tisztában lenni azzal, hogy az IHC használata a HER2 low és a HER2 nulla szint megkülönböztetésére sok esetben nem igazolható és a patológustól függ. Ezért a rendelkezésre álló retrospektív adatokat, amelyek arra a kérdésre irányulnak, hogy a HER2 low szint egy egyedi emlőrákaltípus-e, a HER2-expresszió pontosabb mennyiségi vizsgálatával prospektíven felül kell vizsgálni, mielőtt végleges következtetéseket lehetne levonni a HER2 low szint prognosztikai jelentőségéről.

A T-DXd lenyűgöző hatékonysága számos HER2 low metasztatikus emlőrákban szenvedő beteg számára nyitott meg új terápiás lehetőségeket. A jelenlegi bizonyítékok azonban a HER2 low szintnek mint specifikus emlőrákaltípusnak a meghatározása ellen szólnak, mivel hiányoznak a HR-státusz vagy az ERBB2-expresszió szerinti rétegzésen túlmutató, jelentőségteljes klinikai, molekuláris és genomikai eredmények. Az antitestcélzás, a linkerprofil és a citotoxikus hasznos teher dinamikus kombinációjának további tisztázása a gyógyszer hasznosulásához való hozzájárulás szempontjából továbbra is kulcsfontosságú a gyógyszerfejlesztés további lépései és a betegek kezelésre való kiválasztása szempontjából.

Forrás:
Kahn A, et al. Is HER2-Low a Unique Breast Cancer Subtype?
https://dailynews.ascopubs.org/do/her2-low-unique-breast-cancer-subtyp