A világos sejtes veserák (cRCC) kombinált kezelésének új biomarkerei: JAVELIN101-analízis

A cRCC angiogenezis-gátló terápiája sokéves múltra tekint vissza, azonban ebben a periódusban nem sikerült megfelelő érzékenységű prediktív markereket azonosítani. Az új immunterápiás kombinációkkal kapott kedvező klinikai eredmények újra a figyelem középpontjába emelték a prediktív biomarkereket. Most került publikálásra a JAVELIN-Renal101 fázis III vizsgálat teljes biomarker-elemzése, amely számos új eredményre vezetett. A JAVELIN-101 vizsgálatban az immunellenőrzőpont-blokkoló avelumab (anti-PDL1) és a VEGR-gátló axitinib kombinációját hasonlították a standard szunitinibkezeléshez. A vizsgálat igazolta a kombináció hatásosságát és kedvezőbb eredményességét a monoterápiával szemben. Meglepő megfigyelése volt a vizsgálatnak, hogy a tumor mutációs terhelése (TMB) vagy PDL1-expressziója (akár a daganatsejteken, akár az immunsejteken) nem mutatott összefüggést a kombinációs terápia sikerességével. Megjegyzendő, hogy a cRCC átlagos TMB-értéke ~6/MB, ami jelentősen alacsonyabb annál a határértéknél, ami a pembrolizumab új törzskönyvi bejegyzésében szerepel (10/MB). Legalább ilyen érdekes megfigyelés volt azonban az, hogy az angiogenezis-gátló monoterápia szempontjából a PDL1-pozitivitás negatív prediktornak bizonyult.

További jelentősége lehet annak is, hogy a monoterápiás karon a CD8+ citotoxikus sejtek nagyobb denzitása szintén kedvező prediktornak bizonyult, ami az előzőekkel együtt arra utal, hogy az angiogenezis-gátló gyógyszerek hatásosságában az immun-mikrokörnyezet igen fontos szerepet játszik cRCC-ben. A vizsgálatok azonosítottak egy új 26 génes „renalis 101 immunmintázatot”, amely a kombinációs kezelés erős pozitív prediktorának bizonyult.

Továbbmenve, azonosítottak egy új renalis 101 angiogenezis mintázatot (szintén 26 gén, közöttük a CD34 endothelmarker, a KDR/VEGFR2 és az AQP1) is, amely pedig az angiogenezis-gátló monoterápia pozitív prediktorának bizonyult. Végül a teljes exomszekvenálási elemzések azonosítottak egy új, 11 génből álló mutációs mintázatot, amely szintén a kombinációs kezelés pozitív prediktorának bizonyult: érdekes ezek között a PTEN-mutáció. Másrészről, az angiogenezis-gátló monoterápia esetében ezek közül három gén mutációja (CD163L1, MCR1, DNMT1) negatív prediktornak bizonyult. A nagy volumenű és gondosan kivitelezett prediktívmarker-kutatás azt igazolta, hogy legalábbis cRRC-ben, az angiogenezis-gátló terápia sikerességének igen fontos tumorimmunológiai feltételei vannak. Azt is kimutatták, hogy cRCC új immunterápia+angiogenezis-gátló kombinációjának nem prediktora, sem a PDL1-expresszió, sem a TMB, hanem egy újonnan azonosított 26 génes immunmintázat.

Forrás: Motzer RJ, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 Javelin Renal101 trial. Nature Med 2020, Epub.