Egy új prediktív biomarker az immunellenőrzőpont-gátlók alkalmazására: a perzisztáló TMB

A PDL1-expresszió mellett (CPS vagy TPS) másik megbízható prediktív marker a daganatok immunellenőrzőpont-gátló kezelésére a mikroszatellita-státusz (MMRD vagy MSI). Ez utóbbinak az oka, hogy az MSI-tumorokban magasabb a teljes mutációs terhelés (TMB), ami jelentősen megnövekedett neoantigén-expresszióhoz vezet, ami a feltétele a sikeres daganatellenes immunválasz kialakulásának. Ugyanakkor a magas TMB már egyáltalán nem ilyen sikeres prediktív marker, és számos preklinikai és klinikai vizsgálat utalt arra, hogy nem egyszerűen a mutációszám, hanem azok minősége lehet a pozitív prediktív faktor az immun-onkológiai kezelések esetében. Korábbi vizsgálatok azt találták, hogy az immunterápiával szembeni rezisztencia kialakulásakor az „immunogén” mutációk és neoantigének elvesznek, aminek hátterében kromoszomális területek elvesztése áll. A vizsgálatban kétféle mutációtípust határoztak meg: olyat, amely egykópiás típusú volt és olyat, amely több kópiaszámban volt jelen és ezeket hasonlították a teljes TMB-hez. Elsőként a TCGA (Cancer Genome Atlas) adatbázisában 5244 daganat kópiaszám-elemzését és TMB-elemzését tesztelték és azt találták, hogy a haploid mutációk (egykópiás) elvesztése szignifikánsan ritkább volt, mint az euploidoké (2 kópia). A következőkben elvégezték az elemzést az euploid és multikópiás mutációkra is és ott azt találták, hogy a multikópiás mutációk elvesztése ritkább volt. Ugyanakkor kiderült, hogy a különféle daganatokban a mutációk vagy egykópiás, vagy multikópiás formában maradnak fenn. Az ilyen mutációkat perzisztáló TMB-nek nevezték. A következőkben megállapították, hogy a TMB mértéke nem korrelál a perzisztáló TMB mértékével és 15-53%-ban eltérő klasszifikációhoz vezet (magas/alacsony). Másrészről a perzisztáló mutációk a teljes TMB 10%-át jelentik. Egy nagy immunterápiával kezelt NSCLC-beteganyagon kimutatták, hogy a perzisztáló típusú mutációk elvesztésének valószínűsége sokkal kisebb, mint a mutációké általában és az ilyen mutációs daganatokban a daganatellenes immunválasz jóval erősebb.

Forrás: Niknafs N, et al. Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses. Nature Med 2023;29:440-9.