Előszó a Klinikai Onkológia 2017. februári lapszámához

A daganatos betegségek molekuláris szintű ismerete vezetett a célzott terápiához, azoknak a génhibáknak a támadásához, amelyek döntően befolyásolják a daganatok viselkedését. Lényegében ez képezte az alapját a „precíziós” medicinának/onkológiának. Pro és kontra gyűlnek az adatok, hasznos-e ez az újnak mondott terápiás stratégia (azaz precíziós vagy imprecíziós), növeli-e a jobb betegségkontrollt, javítja-e a betegek életkilátásait? A megközelítés lényegét kifejezi annak a cikknek a címe, amelyben Le Tourneau és munkatársai a SHIVA vizsgálat eredményeiről számoltak be: SHIVA, randomized phase II trial comparing molecularly targeted therapy based on tumor molecular profiling versus conventional therapy in patients with refractory cancer – PFS ratio from patients who crossed over (J ClinOncol 2016;34:2535.).

A precíziós onkológia klinikai vizsgálatai elsősorban azt jelentik, hogy a terápiás tervet/stratégiát a genomikai adatok irányítják, szemben az onkológus választásával. Ezek lehetnek „basket” vizsgálatok, amikor a szerek kiválasztása egy genomikai célpont alapján történik, figyelmen kívül hagyva a tumorok szövettani jellegzetességeit, azaz a szövettani diagnózist, és lehetnek „umbrella” vizsgálatok, amikor több genomikai változás/profi l alapján történik a célpontok kiválasztása a szövettanilag azonos tumorokon. Az eddigi vizsgálatok a szövettanilag vagy molekulárisan elkülönített alcsoportok specifi kus terápiájának hatékonyságát értékelték. Az elmúlt 5 évben kevés olyan precíziós onkológiai vizsgálat történt (meghatározás szerint „algoritmust tesztelő” vizsgálatok), amelyben több tumortípust vontak be és teszteltek számos célzott terápiás protokoll szerint, amelyeket a genomikai változások alapján választottak ki, de nem tesztelték ezeknek a szereknek a hatékonyságát az alcsoportokba tartozó betegeken. (Az alcsoportok a molekuláris adatok alapján vagy az onkológus választása alapján kezelt betegek.)

A SHIVA volt az első prospektív, randomizált precíziós vizsgálat, amely összehasonlította a tumor molekuláris profi lja alapján választott terápiákat az onkológus által választott kezeléssel, különböző metasztatikus tumorokat hordozó betegeken, akiknél a tumor progrediált a „standard-of-care” kezelés ellenére (beleértve az engedélyezett terápiákat is). A SHIVA negatívnak mutatkozott az elsődleges végpontot (PFS) illetően. Ennek ellenére a vizsgálat eredményei fontosak, így példát mutatnak arra, hogy a precíziós medicina elvei alapján is lehet randomizált vizsgálatot végezni. A genom változásaira alapozott vizsgálatok és a kiválasztott szerek alkalmazása számos problémát rejt magában. Így például gyakran kihívást jelenthet az, ha a célzás egy ritkán előforduló molekuláris változásra irányul. Pl. az ALK transzlokáció a tüdőrákok kb. 4%-ában mutatható ki, ezért 100 tüdőrákos beteget kell vizsgálni ahhoz, hogy a 4 tumort ki lehessen választani, és ezeknél az anti-ALK kezelést alkalmazni. (Nem egyszer felmerül az, hogy minél több molekuláris hibát ismerünk, akkor egy-egy csoportba olyan kevés beteget lehet szelektálni, amely a klinikai vizsgálatok tervezését nehézzé vagy lehetetlenné teszi.)

Minden vizsgálatnál az eredmények megfelelő értékelése, előnyeinek és problémáinak/hátrányainak ismerete egyaránt fontos (éppenséggel alapvető). Mostanáig a nem randomizált vizsgálatok olyan hibákkal rendelkezhettek, amelyek alul- vagy felülértékeléshez vezethetnek, ezek pedig természetesen befolyásolják a precíziós stratégia hatékonyságát. A SHIVA vizsgálat kizárta ugyan a potenciális hibákat, de a megfelelő értékelés elkerülhetetlen. Pl. a SHIVA-ban a betegek közel fele kapott mTOR-gátlókat monoterápiában, azonban 2011 óta kiderült, hogy az mTOR-gátlók monoterápiában igen korlátozottan hatnak a PI3K/AKT/mTOR jelútra, előrehaladt tumort hordozó betegeknél. Ebben az esetben a genomikai változáson alapuló kezelési algoritmus nem volt jobb az onkológus választásánál.

A tumorokban kimutatott molekuláris változásokra alapozott precíziós onkológia új területet, pontosabban stratégiát jelent a daganatos betegek szisztémás kezelésében, szakíthat az eddigi paradigmákkal, különösen a szervspecifikus, szövettani osztályozáson alapuló terápiával. Ez egy álláspont. Mások szerint, a molekuláris információdömping ellenére a precíziós onkológia még sokáig csak kevés beteg számára elérhető, a globális paradigmaváltás lázálom. Valóban ilyen fehér-fekete a jövő? Napi tapasztalat, hogy a konvencionális kezelés mellett utat tört már magának a célzott terápia, amely molekuláris célpontokat használ a genomikai diagnosztika alapján. Természetesen, a molekuláris változások kimutatása nemcsak azt jelezheti, hogy mit érdemes, vagy kell célba venni a kezelés során, de azt is, hogy mit nem, pl. a rezisztenciát okozó gének/ génhibák aktivitása miatt.

A fentiek ismeretében – részben ismételve azokat – jogosan lehet feltenni azt a kérdést, hogy jelenleg a génhibák ismeretére alapozott, egyben az onkológus döntését is magába foglaló terápiás döntés, ami sok esetben az adott betegpopuláció szelekcióját is magán viseli, része-e a precíziós onkológiának? Véleményünk szerint igen. A lényeg, leegyszerűsítve az, hogy a molekuláris ismeretek fontos/alapvető szerepet játszanak a terápiás stratégia kialakításában. Egyre többször kézen fogva a többi terápiás modalitással.