Előszó a Klinikai Onkológia 2017. májusi lapszámához

A Nature Reviews Clinical Oncology márciusi számának fő témája a legújabb onkológiai gyógyszerek költséghatékonyságának kérdése. Már a kiadvány szerkesztői bevezetőjének címe – „The high price of progress” is jelzi a kérdés érzékenységét és fontosságát, és mi is szeretnénk idézni néhány gondolatot a szerzőktől.

Az elmúlt 15 évben több mint 80 daganatellenes szert engedélyeztek, a legfontosabbak monoklonális antitestek, illetve tirozinkináz-gátló molekulák voltak. Ezen robbanásszerű fejlődésnek köszönhetően, számos daganattípusban többszörösére növekedett a túlélési idő, és a halálos betegség krónikus betegséggé szelídülhetett. Azonban ez a gyógyszerfejlesztési „forradalom” magával hozta az új készítmények eddig soha nem látott magas ára miatti drámai emelkedést a kezelési költségekben, melynek mértéke a vizsgált időszakban 300%-os volt! Világossá vált, hogy a költségek a jövőben világszerte egyre nagyobb kihívást jelentenek az egészségügyben.

2016-ban az FDA négy új daganatellenes szert engedélyezett, melyek különböztek indikációjukban és hatásmechanizmusukban. Az első a BCL2-gátló, orálisan adható venetoclax, mellyel másodvonalban kezelik azokat a CLL-es betegeket, akiknél kimutatható a 17p deléció. Az engedély alapja az a fázis II. vizsgálat, melyben az igen intenzíven előkezelt betegeknél a válaszarány 80% volt, a válasz tartama pedig meghaladta a 12 hónapot. Ennél a készítménynél a toxicitás rizikója miatt gondos dóziseszkalációt kell végezni. A havi kezelés költsége ~10 000 US $, a kezelés ajánlott tartama legalább 10 hónap, a terápia gyógyszerköltsége tehát meghaladja a 100 000 US $-t betegenként. A venetoclax az elmúlt 4 évben az ötödik újonnan törzskönyvezett készítmény a CLL kezelésére, és jelenleg is zajlanak azok a vizsgálatok, melyek célja a legoptimálisabb kezelési protokoll megtalálása az egyes betegcsoportoknál.

2016 májusában az FDA ugyancsak gyorsított eljárással engedélyezte az azelolizumabot, az urothelialis tumorok másodvonalú kezelésére. Ez az első olyan szer, melyet az FDA ebben az indikációban engedélyezett. A készítmény egy PD-L1-gátló és az engedélyezés alapját ott is fázis II. vizsgálat adatai képezték. A kezelésre adott válasz jellegzetes az immunterápiás szerekre, hiszen a válaszarány alacsony (14,8%), de a reagálóknál igen jelentős a hatás (>6 hónap). A szert iv. háromhetente kell alkalmazni, melynek költsége ciklusonként ~8500 US $. A legtöbb beteg nem reagál a terápiára, így náluk rövid a kezelés hossza, de a reszpondereknél a kezelés tartama ~12 hónap, azaz ezen betegeknél az összköltség ~146 000 US $. A közeljövőben várhatóan több immunellenőrzőpont-gátlót is vizsgálni fognak ebben az indikációban.

2016 októberében szintén gyorsítottan engedélyezték az olaratumab (anti-PDGFRα mAb) alkalmazását lágyrészsarcomák első vonalú kezelésére. A szert a doxorubicin ciklus 1. és 8. napján adták, és már a fázis I/II-es vizsgálatokban kimutatták, hogy a szer hozzáadása a standard doxorubicin kezeléshez a válaszarányt 8%-ról 18%-ra javítja, a medián PFS-t 4,4 hónapról 8,2 hónapra, a medián OS-t pedig 14,7 hónapról 26,5 hónapra növeli. A gyógyszeres kezelés költsége ciklusonként ~9900 US $, a teljes terápia (8 ciklus) ~80 000 US $ betegenként.

A 2016 decemberében engedélyezett negyedik szer a rucaparib, PARP-gátló, mely BRCA-pozitív, kiújuló petefészekrákban alkalmazható monoterápiában, ha a betegeknél legalább két előző vonalban történt kezelés. Ezen előkezelt és rossz prognózisú betegeknél az összválaszarány 54%, a válasz tartama pedig 9,2 hónap. Ugyanakkor a terápia költsége havonta 6870 US $, az összköltség a kezelés tartama alapján ~60 000 US $. A rucaparib aktivitása, hatásmechanizmusa hasonló az olaparibéhoz (eng. 2014).

Az új molekulák mellett 12, már engedélyezett gyógyszer javallatát terjesztették ki. Példa erre a daratumumab, melyet a myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére kombinációban is engedélyeztek 2016 novemberében. A szert egy évvel korábban gyorsított eljárással törzskönyvezték először. A daratumumab egy CD38 elleni mAb, a CD38-at pedig a myelomás sejtek fokozottan expresszálják. A daratumumabot standard kezeléssel kombinálva, jelentősen meghosszabbodott a terápiás válasz tartama, így az eddigi adatok alapján a kezelés legalább egy évig tart (típusosan 22 ciklus per év). A gyógyszer költsége havonta ~9500 US $, évente ~115 000 US $. A legfeltűnőbb indikációbővítés a PD-1-/PD-L1-gátlóknál történt, ahol a javallatok közé bekerültek fej-nyak tumorok, a tüdőrák és a klasszikus Hodgkin-lymphoma kiújulása. A TKI-k közül további indikációval egészült ki a cabozantinib, a lenvatinib és a crizotinib alkalmazási előírása is. Más források ide soroltak olyan szereket, mint: panobinostat, trifluridin/tipiracil, trabectedin, cobimetrinib, ixazomib, necitumumab, elotuzumab, palbociclib, olaratumab. Ezeknél a költségek lényegében azon a szinten vannak, mint azt a fentebb említett példákban is láttuk.

El fog jönni, vagy már el is jött, az az idő, mikor az onkológus és a beteg együttesen határozzák meg a kezelési tervet, az elérhető klinikai hatás mellett fi gyelembe véve a fi nanciális lehetőségeket is. Különböző módszerekkel próbálják megközelíteni ezt a kérdést: az ASCO-VF inkább a kezelés költségei, míg az ESMO-MCBS a kezelés hatékonysága felől közelít.

Egyre nagyobb az aránya azon onkológiai készítményeknek, melyeket fázis II-es vizsgálatok alapján törzskönyveznek gyorsított eljárással, bár ebben a fázisban a betegszám rendszerint 100 alatti, és az eredmények nem összehasonlíthatóak. Ezen vizsgálatoknál sokkal specifi kusabban kell meghatározni a betegpopulációt.

Utolsó gondolatként saját véleményünket osztjuk meg, miszerint a gyógyszerek engedélyezésekor inkább azt kellene a középpontba állítani, hogy mi lesz a haszna a betegnek adott kezeléssel, és kevésbé a vizsgálatban kapott eredmények statisztikai jelentőségét. A terápiás terv kialakításakor az előző kezelések eredményeit és a prognózist gondosan mérlegelni kell minden szinten.
Az elemzések széljegyzetei:

…the fi nancial challenge presented by the rising cost of care will create a barrier to its delivery…

Among the ten agents …only a single therapy… met the threshold for meaningful clinical benefit…

Regardless, future progress should be at a lower price!