Új kombinációs terápia BRAFV600E-mutáns vastagbélrák kezelésére (PDR001)

A BRAF-inhibitor monoterápia nem bizonyult hatásosnak a BRAF-mutáns vastagbélrákban, szemben például a malignus melanomával, aminek az oka a mutáns BRAF feed-back-loop: egy negatív visszacsatolás volt, amely az EGFR-receptort reaktiválta. Ennek kiküszöbölésére a BEACON klinikai vizsgálatban a BRAF-inhibitort (encorafenib) EGFR-inhibitorral (Cetuximab) kombinálták, ami ugyan mutatott klinikai előnyöket, de a PFS- és OS-értékek javulása mérsékelt volt, amit nem lehetett fokozni MEK-inhibitorral. Következő lépésként megkísérelték a MEK-inhibitort (cobimetinib) kombinálni anti-PDL1-inhibitorral (atezolizumab), ami nem bizonyult sikeresnek, valószínűleg azért, mert a beválogatási kritériumok között nem szerepelt a RAS/BRAF mutációs státusz. Egy új fázis 2 vizsgálatban 37, BRAFV600E-mutáns vastagbélrákos beteget kezeltek egy hármas kombinációval: dabrafenib (BRAFi), trametinib (MEKi) és anti-PD1 antitest (sparatlizumab). Az ORR 24,3 hónap, a PFS 24,3 hónap, míg az OS 13,6 hónap volt. Ennél talán még fontosabb hogy a betegségkontroll-ráta több mint 70% volt. A kezelés előtti és utáni molekuláris tumorszövet-elemzés kimutatta, hogy a kezelésre válaszolók esetében a kezelés immunológiai programokat gerjesztett, amelyben az IFN-válasz jelentős volt, aminek eredményeként a tumorsejtek aránya lecsökkent, míg a T-sejteké megnőtt. Másrészt azt is kimutatták, hogy a reszponderek körében szignifikánsan nagyobb volt a MAPK-aktivitás gátlása, mint a rezisztensek körében. A BRAF-mutáns vastagbélrák döntő többsége a CMS1 molekuláris alcsoportba tartozik, amelyben az immun-TME jellemző és amelyben az MSI-high genetikai státusz is szerepel. Korábbi adatok arra utaltak, hogy az MSI-high vastagbélrákok igen jól reagálnak az immunellenőrzőpont-gátló kezelésekre, szemben a mikroszatellita-stabilakkal. A jelenlegi hármas kombinációval kezelt betegcsoportban a többség MSS genetikai státuszú volt (32/37) és ennek ellenére sikerült az anti-PDL1 kezeléssel (hármas kombinációban) klinikai eredményeket elérni.

Forrás: Tian J, et al. Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase-2 trial. Nature Med 2023;29:458-66.