Tepotinib: a második FDA-engedélyezett MET-inhibitor

A MET-mutáció tüdő-adenocarcinomában 3-5%-os gyakorisággal fordul elő és gyakran kombinálódik METgén amplifikációval és a MET-fehérje fokozott kifejeződésével (1). A MET-mutáció a citoplazmatikus membrán közeli 14. exont érinti, és változatos formái vannak: pontmutációk, például Y1003, D1010, amelyek a protein degradációját akadályozzák, illetve vannak olyanok, amelyek a hasítási mintázatot változtatják meg, aminek eredménye a teljes exon 14 átugrása/kihagyása az mRNS-re történő átírás során. A jelenleg törzskönyvezett célzott terápiák között van MET-inhibitor, a crizotinib, amely azonban nem szelektív MET-inhibitor, mert célpontjai között szerepel például az ALK-kináz is, ami alapján törzskönyvezésre került ALK-transzlokációs tüdőrákokban. Másrészt a vesesejtes rákban és medullaris pajzsmirigyrákban alkalmazott cabozantinib is MET-inhibitor számos más tirozinkináz mellett.

Az első MET-inhibitor, amelyet tüdő-adenocarcinomában 2020-ban törzskönyveztek, a capmatinib volt (2), amelyet MET 14-es exon hiányos daganatokban lehet alkalmazni. A VISION vizsgálat eredményei alapján most az FDA egy újabb MET-inhibitort engedélyezett, a tepotinibet tüdő-adenocarcinomában (3). A vizsgálatba 152 olyan tüdőrákos beteget vontak be, akikben a MET ezen különleges exonhiányos génhibája volt kimutatható. Az előzőleg kezelt vagy nem kezelt betegekben a teljes válaszadási arány 43% volt, amely 10,8-11,1 hónapig tartott átlagosan. A mellékhatásprofil széles volt: ödéma, fáradtság, hányinger, izomfájdalom, nehézlégzés, ez utóbbi az interstitialis tüdőbetegség kialakulása miatt következett be. Kiemelendő, hogy magzati toxicitás is előfordult.

Fontos megjegyezni, hogy mindkét MET-inhibitort olyan tüdőrákban engedélyezte az FDA, amelyekben a 14. exon
átugrása/kihagyása mutatható ki. A komplex molekuláris diagnosztika szükségessége miatt, az FDA-tól szokatlan módon, nem engedélyezett dedikált kísérő diagnosztikumot. Ugyanis a génhiba kimutatásához nem elegendő a DNS-alapú szekvenálás, miután a megváltozott MET-et RNS-szinten is verifikálni kell. Megjegyzendő, hogy ezen „génhiba” célzott terápia alkalmazásához való kötésével új fejezet nyílt a molekuláris onkológiában. Ismert tény az, hogy a daganatokban nemcsak DNS-hibák (mutációk) következnek be, hanem az egyes fehérjék úgynevezett hasítási mintázata is megváltozik, amire eddig nem voltunk tekintettel, például az EGFR vagy a KRAS esetében (sem).

Forrás:

1. Awad MM, et al. MET exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage-dependent MET genomic amplification and c-Met overexpression. JCO 2016;34:721-30.
2. Dhillon S. Capmatinib: first approval. Drugs 2020;80:1125-31.
3. Wu ZX, et al. Tepotinib hydrochloride for the treatment of nonsmall cell lung cancer. Drugs Today 2021;57(4):265