A bélmikrobióta és a daganatellenes immunitás: Mit tudunk?

A bélmikrobiom ökológiailag kiegyensúlyozott mikrobiális közösségekből áll (beleértve a baktériumokat, vírusokat, gombákat és élesztőket), amelyeket a környezeti hatások alakítanak, mint a földrajz, az életmód, az antibiotikumok és a táplálkozás. A bélmikrobiom az emberi egészség számos aspektusát szabályozza, beleértve az immunitást és a rákellenes terápiákra, különösen az immunellenőrzésipont-gátlókra (ICI-k) adott választ. A diszbiózis az egészséget megőrző bélmikrobiális közösségek közötti ökológiai egyensúlyhiányt jelenti, amelyet összefüggésbe hoztak az immunrendszer diszregulációjával, ami hatással lehet mind az ICI-k hatékonyságára, mind az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások előfordulására. Számos bizonyíték támasztja alá a bélmikrobiom szerepét az ICI-kre adott válasz szabályozásában rákos betegeknél. A bélmikrobiom összetétele korrelál az ICI-kkel kezelt rákos betegek klinikai kimenetelével. Az antibiotikum-használat csökkenti a rákos betegek ICI-kre adott klinikai válaszát. Emellett a bélmikrobiom összetételének  székletmikrobióta-transzplantációval (FMT) történő kezelése javította a melanomás betegek ICI-kre adott válaszát, ami indokolja a rákos betegek mikrobiális terápiáinak fejlesztését.

Az étrend a bélmikrobiom fontos szabályozója. A probiotikumok, mint például az erjesztett élelmiszerek, élő mikroorganizmusokat tartalmaznak, amelyek szerepet játszanak a bél mikrobiális egyensúlyában azáltal, hogy kölcsönhatásba lépnek a gazdamikrobiótával, modulálják az immunfunkciót és támogatják a bélgátak integritását. Az erjesztett élelmiszerek, mint például a joghurt, kefir, savanyú káposzta, kimchi és kovászos kenyér, már az ókor óta az emberi étrend részét képezik. Egy egészséges felnőtteken végzett prospektív vizsgálat szerint az erjesztett élelmiszerek fogyasztása a bélmikrobióta diverzitásának növekedésével és a szisztémás gyulladás csökkenésével járt együtt, hasonlóan az immunterápiára reagáló betegeknél tapasztaltakhoz. Ezzel szemben a magas rosttartalmú étrend nem befolyásolta a mikrobiom diverzitását. Érdekes módon a bélmikrobióta diverzitásának javulásához hozzájáruló új taxonok nem elsősorban az elfogyasztott erjesztett élelmiszerekből, hanem inkább a rezidens bélmikrobiótából származtak. Az erjesztett élelmiszerek fogyasztásának hatásait az erjesztett élelmiszerekben található mikrobiális metabolitok közvetíthetik, függetlenül a mikrobatartalomtól. Az erjesztett élelmiszerekben lévő baktériumok immunszabályozó fermentációs melléktermékeket, például laktátot termelnek, amelyek képesek modulálni a vékonybélben a bélmikrobiom összetételét, elősegítve az Akkermansia muciniphila növekedését és az immuntoleranciát a szabályozó T-sejtek növekedése révén.

Egy nemrégiben végzett, metasztatikus melanomában szenvedő betegek megfigyeléses vizsgálata összekapcsolta az ICI-k hatékonyságát a rostban gazdag és probiotikus étrenddel. Azoknak a melanomás betegeknek, akik elegendő rostbevitellel táplálkoztak (≥20 g/nap) és akik ICI-kezelésben részesültek, javult a progressziómentes túlélésük (PFS) az elégtelen rostbevitellel (<20 g/nap) étkező betegekhez képest. Ezzel szemben azoknál a betegeknél, akik a magas rostbevitel mellett célzott probiotikus kiegészítőket is fogyasztottak, 70%-kal alacsonyabb volt az ICI-re adott válasz aránya, mint azoknál, akik csak magas rosttartalmú ételt fogyasztottak probiotikumok nélkül. Ezek az eredmények preklinikai modellekben is igazolódtak: az anti-PD-1 terápiával kezelt és magas rosttartalmú diétával táplált melanomás egerek késleltetett tumornövekedést mutattak, szemben az alacsony rosttartalmú diétával táplált egerekkel. Ezzel éles ellentétben a magas rostbevitel nem növelte az anti-PD-1 terápiára adott választ csíramentes egerekben, ami alátámasztja a bélmikrobióta szerepét az ICI-kimenetekre adott válaszok modulálásában az étrendi beavatkozásokkal összefüggésben. A CBM588-at, amely egy elsősorban Clostridium butyricumból álló élő probiotikum, első fázisú klinikai vizsgálatban ipilimumabbal és nivolumabbal (ipi/nivo) együtt tesztelték metasztatikus vesesejtes rákban szenvedő betegeknél. Az ipi/nivo és CBM588 kombinációval kezelt betegeknél a PFS jelentős javulását mutatta a csak ipi/nivo kezeléshez képest. Bár az ipi/nivóra adott válasz aránya a kontrollkarban rosszabb volt, mint a CheckMate-214 klinikai vizsgálatban (22% vs. 46%), ezek az eredmények további kutatásokat igényelnek, nagyobb randomizált klinikai vizsgálatok keretében.

Összességében egyre több bizonyíték van arra, hogy a fermentált élelmiszerekkel és bizonyos probiotikumokkal végzett speciális étrendi kezelések kedvezően befolyásolhatják a rákos betegek ICI-re adott válaszát, azonban további vizsgálatokra van szükség a hatásmechanizmusok pontos feltárásához. Bár a mögöttes mechanizmusok még tisztázásra várnak, preklinikai és megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az erjesztett élelmiszerek és a magas rosttartalmú élelmiszerek fogyasztása befolyásolhatja a bélmikrobióta diverzitását és működését, valamint az immunitást és a gyulladásos folyamatokat, ezáltal fokozhatja az immunterápiára adott választ. Ezeket az eredményeket a jövőben prospektív vizsgálatokban kell értékelni, amelyek segíthetnek az immunterápiában részesülő daganatos betegek számára étrendi irányelvek kidolgozásában.

Forrás:
Khvaramze S. Microbiome-Targeted Therapies Can Improve Cancer Outcomes. What Oncologists Should Know About the Potential Impact of Probiotics on Therapy Response
https://dailynews.ascopubs.org/do/microbiome-targeted-therapies-can-improve-cancer-outcomes-oncologists-should-know