A KRAS G12C-mutáns vastagbélrák célzott kombinációs terápiája

A KRAS-mutáció a leggyakoribb onkogén hiba a vastagbélrákokban (35%), ezek között azonban a G12D/V típusú a leggyakoribb, míg a G12C relatív ritka. Ugyanakkor számos új KRASG12C-specifikus irreverzibilis inhibitor jelent meg, amelyek a nem kissejtes tüdőrákban hatékonynak bizonyultak (sotorasib, adagrasib), ugyanakkor alig mutattak hatékonyságot vastagbélrákban.

A KRYSTAL-1 fázis I-II klinikai vizsgálatba (1) többszörösen előkezelt KRAS G12C-mutáns vastagbélrákos betegeket vontak be, akik vagy adagrasib-monoterápiában részesültek, vagy az adagrasibterápiát cetuximab EGFR-inhibitorral egészítették ki. A vizsgálat elsődleges végpontja az objektív válaszadási arány volt. 44 beteg részesült monoterápiában és 32 a kombinációs kezelésben. 17,5-20,1 hónapos követés után a monoterápiás csoportban az ORR 19% volt, míg a válasz időtartama 4,3 hónap, illetve a PFS 5,6 hónap volt. A kombinációs kezelési csoportban az ORR 46% volt, a válasz időtartama 7,6 hónap, míg a PFS 6,9 hónapnak bizonyult. Érdekes módon a 3-4. fokozatú mellékhatások aránya a kombinációs kezelés esetén 16%, míg a monoterápiás csoportban 34% volt. A CodeBreaK-300 fázis III vizsgálatba (2) 160, KRAS G12C-mutáns, kemorefrakter, előrehaladott vastagbélrákos betegeket vontak be. A kontrollcsoport (54 beteg) trifluridin-pipiracil vagy regorafenibkezelést kapott, míg 53 beteg 960 mg/nap sotorasib és panitumumab kombinációt kapott, 53 beteg pedig 240 mg/nap sotorastibot és panitumumabot kapott. Az elsődleges végpont a PFS volt. A medián 7,8 hónapos követés után a PFS a kontrollcsoportban 2,2 hónap volt szemben az 5,6 hónappal a 960 mg-os sorotasibcsoporthoz és 3,9 hónap a 240 mg-os sotorasibcsoporthoz képest. A progresszió vagy halál rizikója a magas dózisú sotorasibcsoportban 0,49, míg az alacsonyabb dózisú csoportban 0,58-ra csökkent a kontrollkezeléshez képest. Az ORR a magas sotorasibdózisú csoportban 26,4%, az alacsonyban 5,7%, míg a kontrollcsoportban 0% volt.

Mindkét vizsgálat azt igazolta, hogy a KRAS G12C-mutáns vastagbélrákos betegek kezeléséhez nem elegendő a mutáns KRAS-inhibitor, hanem azt anti-EGFR-terápiával kell kiegészíteni.

1. Yaeger R, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med 2023;388:44-54.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212419

2. Fakih MG, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med 2023 Oct 22.
Online ahead of print. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2308795