A laktát felelős lehet a gyomorrák kemoterápiás rezisztenciájáért

Neoadjuváns platinaalapú kemoterápiarezisztens gyomorrákban azt találták, hogy a daganatszövetben megemelkedik az LDHA, fokozódik az anaerob glikolízis és az extracelluláris pH savanyú irányba tolódik el. Preklinikai gyomorrákmodellekben a kísérleti állatokat laktáttal kezelték, de ennek nem volt hatása a daganatok növekedésére. Ugyanakkor a laktátkezelés csökkentette a ciszplatin és sugárterápia daganatellenes hatásait, ami amúgy megemelte a daganatsejtekben a laktáttranszporter expresszióját (MCT1). Továbbmenve in vitro a laktátkezelés sokféle DNS-re ható kemoterápiás szer hatását is felfüggesztette. Részletesebb elemzésben azt találták, hogy a laktát hatása specifikusan a homológ rekombinációs repair stimulálásán keresztül valósul meg. A biokémiai elemzések során megfigyelték, hogy ez a specifikus hatás bizonyos laktilált DNS-hibajavító fehérjéken keresztül valósul meg (NBS1), amelyek a DNS-kettőstöréseket ismerik fel. A laktilációt ebben a folyamatban a hiszton-acetiltranszferáz TIP60 végezte. Ennek a fehérjének kulcsszerepét úgy igazolták, hogy egy laktiláció-rezisztens gyomorráksejtvonalat hoztak létre, amely ciszplatinrezisztensnek bizonyult és egyben homológ rekombináció hiányát mutatta, emlékeztetve a BRCA-hiányos daganatsejtekre. Preklinikai modellekben az LDHA gyógyszeres blokkolása a rezisztens daganatokat újra érzékennyé tette a ciszplatinnal szemben (valamint a sugárterápiával szemben is). Platinarezisztens emberi gyomorrákos mintákban emelkedett volt az LDHA- és az NBS1-expresszió. Felmerül, hogy ennek a kemoterápiarezisztencia-mechanizmusnak terápiás relevanciája lehet, legalábbis gyomorrák esetében.

Forrás: Chen H, et al. NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance. Nature 2024;631:663-9.