BRAF – vastagbélrák

A BRAF-mutációt hordozó vastagbélrákos betegek prognózisa nagyon rossz. Bár melanomában a mutáns BRAF elleni vemurafenib hatékony, ezt a hatást vastagbélrákban még nem észlelték. A fázis II. alapján a melanomáknál javasolt dózisú vemurafenib monoterápiában nem mutatott klinikai aktivitást metasztatikus, BRAF-mutánst hordozó vastagbélrákban (medián PFS 2,1 hónap, OS 7,7 hónap). Az EGFR aktivitását azért vizsgálták, mert felmerült, hogy a PI3K-jelút kapcsolatban lehet a BRAF-gátlóval szembeni rezisztenciával, amely az EGFR visszacsatolás (feedback) miatti aktivitásán keresztül valósulhat meg. Nem találtak összefüggést a tumor össz-EGFR-aktivitása és a klinikai válasz között. A KRAS- és NRAS-mutációk viszont ritkák voltak, ami magyarázhatja a vemurafenib elleni szekunder rezisztenciát. A PTEN-vesztés és a PIK3CA mutációi nem korreláltak a rezisztenciával. A preklinikai adatok szerint a BRAF mutációja vastagbélrákban az EGFR-visszacsatolás útján aktiválódik, és ez állandóan stimulálja a tumorsejtek proliferációját. Melanomában alacsony az EGFR aktivációja, és így nem érintett a visszacsatolásban. A MAPK-út elégtelen gátlása vemurafenib kezeléskor oka lehet a vastagbélrákban észlelt csekély klinikai aktivitásnak. A fentiek alapján felvetődik az EGFR- és a BRAF-gátlók, azaz az onkogének aktivációja alapján tervezett kombinációja.

Forrás: Kopetz S, et al. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33(34):4032–8. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2497