KRAS vad típusú és KRAS-mutáns hasnyálmirigyrák: ugyanaz vagy különálló entitások?

A legújabb kutatási eredmények szerint a KRAS WT hasnyálmirigyrák nemcsak egy különálló molekuláris és biológiai entitás, hanem további lehetőségeket is jelenthet a genomvezérelt kezelés számára. A terápiásan megcélozható fúziós fehérjékkel rendelkező, KRAS WT hasnyálmirigyrákos betegeknél, akik célzott terápiában részesültek, beleértve az afatinibot az NRG1-fúzióra, a crizotinibot a MET-fúzióra és az erdafitinibet az FGFR2-fúzióra, tartós javulást tapasztaltak. Az átfogó molekuláris vizsgálatok precíziós terápiás lehetőségeket nyújthatnak mind a KRAS WT, mind a KRAS mutáns hasnyálmirigyrák esetében. A KRAS egy GTPáz fehérje, amely a sejtek proliferációját és túlélését aktív, GTP-hez kötött vagy GDP-hez kötött inaktív állapotán keresztül szabályozza, ami viszont aktiválja a downstream onkogén útvonal jelátvitelét.

A KRAS egy jól ismert onkogén, és gyakran mutálódik különböző rákos megbetegedésekben, különösen a vastagbél-, tüdő és hasnyálmirigyrákban. A hasnyálmirigy-adenocarcinomában a KRAS-mutáció messze a leggyakoribb vezető mutáció, az esetek több mint 90%-ában kimutatható. A KRAS rendkívül nagy gyakorisága és kritikus szerepe miatt a mutált KRAS már régóta vonzó terápiás célpont a hasnyálmirigy-adenocarcinomában és más ráktípusokban. A közelmúltban végzett fázis I/II vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak a szelektív KRASG12C-gátlók, köztük az adagrasib és a sotorasib alkalmazásával refrakter KRAS G12C-mutációval járó hasnyálmirigyrákban szenved betegeknél, és mindkettőt már az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága is engedélyezte az előrehaladott vagy metasztatikus KRASG12C-mutációval járó nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek kezelésére. Számos olyan vizsgálat van folyamatban, amely más specifikus KRAS-mutációkat, például a KRASG12D-t célozza (NCT05382559 és NCT05737706).

Mivel a KRAS a legtöbb hasnyálmirigyrák kialakulásának, fejlődésének és progressziójának egyik fő patogén mutációja, észszerű azt feltételezni, hogy a KRAS vad típusú (WT) hasnyálmirigyrák egy különálló entitást képviselhet, eltérő driver mutációkkal és biológiával. Bár a KRAS WT típusú hasnyálmirigyrákot ritkasága miatt korábban alig vizsgálták, a klinikailag elérhető új generációs szekvenálási platformok közelmúltbeli fejlődése továbbfejlesztette a KRAS WT típusú hasnyálmirigyrák genomikájának megértését. Számos közelmúltbeli tanulmány jelentős különbségeket mutatott ki a KRAS-mutáns és a KRAS WT hasnyálmirigyrák-specifikus genomikai elváltozásai és molekuláris jellemzői között, beleértve a terápiás beavatkozásra potenciálisan alkalmasakat is.

Közel 2500 beteg tumorszövetének elemzése kimutatta, hogy a KRAS WT hasnyálmirigyrák gyakrabban mutat mutációkat a DNS-károsodást javító génekben (például ATM, BAP1, BRCA2, FANCE, PALB2 és RAD50), a kromatin remodelling génekben (ARID1A, ARID2, KMT2C, KMT2D, PBRM1, SETD2 és SMARCA4), a sejtcikluskontrollgénekben (CDKN2A, CCND1 és CCNE1) és a BRAF-ban. Más fontos molekuláris fenotípusok, mint a magas mikroszatellita-instabilitás (4,7% vs. 0,7%; P <0,05) és a magas tumormutációs terhelés (4,5% vs. 1,0%, P <0,05) szintén gyakrabban fordult elő KRAS WT hasnyálmirigyrákban ebben a vizsgálatban. E jellemzők bármelyike indikációt jelenthet az immunellenőrzőpont-gátló terápiával történő kezelésre. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a KRAS WT hasnyálmirigyrák nemcsak egy különálló molekuláris és biológiai entitás, hanem további lehetőségeket jelenthet a genomvezérelt kezelés számára.

A KRAS WT hasnyálmirigyrák sajátos molekuláris felépítésével kapcsolatos másik fontos felfedezés a terápiásan célozható onkogén fúziók gyakori kimutatása, beleértve az ALK-, BRAF-, FGFR2-, MET-, NRG1- és RET-fúziókat, amelyeket a KRAS WT hasnyálmirigyrák 19-67%-ában jelentettek, szemben a KRAS-mutált hasnyálmirigyrák 0-1%-ával. A génfúziók hatékony célzott kezelése vezetett az entrectinib, a larotrectinib és a selpercatinib tumoragnosztikus terápiaként történő jóváhagyásához. A terápiásan megcélozható fúziós fehérjékkel rendelkező KRAS WT hasnyálmirigyrákos betegeknél, akik célzott terápiában részesültek, beleértve az afatinibot az NRG1-fúzióra, a crizotinibot a MET-fúzióra és az erdafitinibet az FGFR2-fúzióra, tartós javulást tapasztaltak. A hasnyálmirigyrák, a cholangiocarcinoma és a colorectalis rák átfogó genom- és transzkriptomjellemzésével Topham és munkatársai összefüggést mutattak ki a KRAS WT hasnyálmirigyrák és a cholangiocarcinoma között.

Ezek az eredmények további támogatást nyújtanak a KRAS-mutációs státusz értékeléséhez a hasnyálmirigyrák standard vizsgálatának részeként, és lehetőséget biztosítanak a KRAS WT hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek számára, hogy átfogóbb molekuláris vizsgálatban vehessenek részt. A közelmúltban elért eredmények rávilágítottak a KRAS WT és a KRAS-mutált hasnyálmirigyrák molekuláris biológiája és mutációs jellemzői közötti jelentős különbségekre. Függetlenül attól, hogy a KRAS WT hasnyálmirigyrákot és a KRAS-mutáns hasnyálmirigyrákot két különböző entitásnak tekintjük-e vagy sem, a kezelési stratégiában mutatkozó eltérések valószínűleg megmaradnak. A KRAS-mutáns hasnyálmirigyrákban várhatóan újabb KRAS célzott terápiákat fejlesztenek ki, míg a KRAS WT hasnyálmirigyrákban a célzott onkogének azonosítására és kihasználására való képességekben várható előrelépés.

Forrás: KRAS Wild-Type and KRAS Mutant Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Are These One in the Same or Separate Entities?
https://bit.ly/47TX8vM