Újabb tumoragnosztikus célzott terápia: pembrolizumab alkalmazása magas mutációs terhelésű (TMB-H) daganatokban

Az első tumoragnosztikus célzott terápiás alkalmazás az MSI-pozitív daganatok anti-PD1 immunterápiája volt. Azt remélték, hogy majd egyre több ilyen gyógyszer kerül törzskönyvezésre, de ez a terület csak nagyon lassan fejlődött, míg a TRK-inhibitorok nem léptek színre az NTRK fúziós daganatok kezelésére. 2020-ban azonban újabb tumoragnosztikus gyógyszer-indikáció született, az anti-PD1 antitest, a pembrolizumab, amely többedvonalas alkalmazási lehetőség a TMB-H daganatok esetében (1).

Megjegyzendő, hogy ez is egy immunterápiás szer ilyen típusú alkalmazása, ami felveti annak lehetőségét, hogy talán az immunterápiák lehetnek tipikusan azok a terápiás modalitások, ahol az ilyen indikációk igazán jellemzők lehetnek. Az új indikáció a KEYNOTE-158 nem randomizált, prospektíven tervezett retrospektív vizsgálat eredményére alapozódik. Ebben 10 különféle betegcsoportban 785, különféle nem reszekált primer tumoros vagy metasztatikus daganatos beteget kezeltek 200 mg pembrolizumabbal iv. háromhetente. A klinikai hatékonyságot az objektív válaszadási arányon (ORR), illetve a válasz tartósságán (DoR) mérték. A vizsgálat sajátossága az volt, hogy a betegek daganataiban meghatározták a tumorok mutációs terhelését a FoundationOneCDx módszerrel (Foundation Medicine Inc.), és a magas mutációs terhelés határértéke >10 mutáció/megabázis volt.

A kohorsz 13%-ában találtak TMB-H daganatot, amelyek esetében az ORR 29% volt, amelyek között a komplett válaszadási arány 4%, míg a részleges válaszok aránya 25% volt. Legalább ilyen fontos az is, hogy a betegek 57%-ában 12 hónapon túli, míg 50%-ában 24 hónapon túli volt a válaszok tartóssága. Kiemelendő, hogy az FDA kísérő diagnosztikumként törzskönyvezte a FoundationOneCDx molekuláris patológiai módszert és a törzskönyvi leirat a TMB-meghatározásra az FDA által elismert módszert említ…

Az eredmények alapján két kérdés merül fel. Az egyik az, hogy a TMB-H daganatok esetében csak a daganatok egyharmadában alakult ki terápiás válasz, azaz a TMB nem az egyetlen prediktív faktora az anti-PD1 terápiának, például ismeretes a más indikációkban használt PDL1-expresszió is, amit itt nem említ a törzskönyv. A másik kérdés a TMB-meghatározás problematikája. Ismeretes, hogy a különféle daganatokban az átlagos TMB-szint nagyon eltérő és emiatt a TMB-H kategória igen is daganatfüggő. Másrészt, sajnos, jelenleg nincsen nemzetközi konszenzus a TMB-meghatározás módszertanát illetően, szemben az MSI-státusz meghatározásával, ami további problémákat jelent ennek a genetikai markernek a szélesebb körű elterjedésére (2).

Mindenesetre, érdeklődéssel várjuk az európai törzskönyv megszületését, ami a fenti kérdések megválaszolásában is segíthet.

(1.) www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors

(2.) Sholl LM, Hirsch FR, Hwang D, et al. The promises and challenges of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker. J Thorac Oncol 2020. 05. 19.