A malignus transzformáció és az áttétképzés kapcsolata. Melyik van előbb: a tyúk vagy a tojás?

Az általánosan elfogadott nézet az, hogy a daganatos progresszió első lépése a malignus transzformáció, amit az onkogének és szupresszor gének mutációi okoznak: ennek első eleme a fokozódó proliferáció, amit a lokális invázió, a lymphovascularis disszemináció követ, amit betetőz a távoli áttétek kialakulása. Egy preklinikai vizsgálat eredménye alapjaiban változtathatja meg ezt a nézetet. (1)

Egerekben gyomor-, bél- és pancreasadenomákban kiütötték a NALCN Na-csatorna-gént, aminek az eredménye az lett, hogy a jóindulatú daganatokból jelentős mennyiségű hámsejt jutott a keringésbe, amelyek távoli szervekben képesek voltak kisebb-nagyobb kolóniák létrehozására, miközben a primer daganatok mérete vagy száma nem változott. A TCGA humán genom atlaszban ki lehetett mutatni a NALCN gén gyakori mutációit gyomor- és vastagbélrákokban. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a malignus transzformáció igen korai szakaszában, sokszor a klinikai detektálhatóság előtt már megindulhat az áttétképzés folyamata. Azonban ezek az új kísérleti adatok azt sugallják, hogy a metasztatikus disszemináció megkezdődhet akár a malignus transzformáció előtt is, mielőtt az onkogén mutációk létrejönnének. A CUP-daganatokra úgy tekintünk, mint amelyek egy klinikailag kimutathatatlan primer daganatból keletkező multiplex áttétek. Ha elfogadjuk, hogy a malignus transzformáció nem feltétlenül az első lépés a malignus progresszióban, hanem bekövetkezhet a metasztatikus disszemináció után is, akkor a CUP (cancer of unknown primary) egy érdekes modellje lehet az ilyen folyamatoknak. Másrészről ismeretes, hogy a malignus daganat gyakran krónikus gyulladás és regeneráció talaján alakul ki, amikor a hámsejtek differenciálódása, proliferációja és mozgása jelentősen megváltozik, amikor lehetőség van arra, hogy ezek a sejtek a keringésbe kerüljenek, és távoli szervekbe kolonizáljanak, ahol a malignus transzformáció további genetikai lépései esetleg később következnek be. Ezek a kísérleti adatok alapjaiban változtathatják meg a malignus progresszióról kialakult képet és azt is sugallhatják, hogy az antimetasztatikus terápia elméleti és gyakorlati alapjai nagyon eltérők lehetnek attól, amit ma a mindennapokban alkalmazunk.

1. Rahmann EP, et al. The NACLN channel regulates metastasis and nonmalugnant cell dissemination. Nat Genet 2022;54:1824-38. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01182-0

2. Ganesh K. Uncoupling metastasis from tumorigenesis. N Engl J Med 2023;388:657-9. https://doi.org/10.1056/NEJMcibr2213497