A vastagbélrák mikrokörnyezete: genetikailag megváltozott „nem daganatos sejtek”

A karcinogén hatások egy adott szövetet érintik és nagyon nehezen elképzelhető, hogy az általunk végül is célsejteknek tartott majdani daganatsejtek mellett a szövetben lévő mellékszereplők hogyan képesek genetikai károsodás nélkül megúszni a folyamatot. Korábbi vizsgálatok némelyikében már közöltek olyan megfigyelést, hogy a daganatszövet stromalis sejtjeiben is lehet, ha alacsony gyakorisággal is, kimutatni genetikai eltéréseket. Most egy friss vizsgálatban emberi vastagbélrák stromalis sejtjeiben (immunsejtek és más nem daganatos sejtek) elemezték a genom úgynevezett kópiaszám-eltéréseit (normálisan minden génünkből két kópiával rendelkezünk).

21 vastagbélrák esetében gyűjtöttek perifériás vért, normális vastagbélszövetet és daganatot, ezekből a sejtes elemeket áramlási citométerrel és sejttípus-specifikus antitestekkel immunsejtekként, valamint fibroblast vagy endothelsejtként azonosították, majd sejtenként megszekvenálták a DNS-üket és RNSüket, és külön figyeltek a minimum 10 Mb-ot érintő kópiaszám-nyereségre vagy -veszteségre. A normálszövetben és annak alkotóelemeiben gyakran figyelték meg az X- vagy Y-kromoszóma elvesztését. Az immunsejtekben a kópiaszám-eltérések ugyanolyan gyakoriak voltak a daganatos betegekben, mint a nem daganatosakban.

Ezzel szemben az úgynevezett rákasszociált fibroblastokban a kópiaszám-eltérések szignifikánsan gyakoribbak voltak, mint a környező normális mucosa fibroblastjaiban. Ezekben a fibroblastokban jellemzők voltak a 7. kromoszómát érintő kópiaszám-eltérések. További vizsgálatok során azt is igazolták, hogy ezen fibroblastokban 59 gén fokozott és 17 gén csökkent expressziója volt a jellemző a normálszövethez képest. Ezen gének közül a TCGA nagy vastagbélrák-adatbázisában 5 gén fokozott expresszióját mutatták ki (BGN, RCN3, TAGLN, MYL9, TPM2), ami arra utalt, hogy ezek nem a daganatsejtekben, hanem a társult fibroblastokban fejeződtek ki. Ezen gének másrészről negatív prognosztikus jelentőségűeknek bizonyultak.

Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy szemben az általánosan elfogadott nézettel, a daganatokban és konkrétan a vastagbélrákban, a stromalis sejtek és kitüntetetten, a stromalis fibroblastok nem euploidak, így már jobban érthető szerepük a daganatszövet homeosztázisának fenntartásában és a malignus progresszióban.

Forrás: Zhou Y, et al. Single-cell multiomics sequencing reveals prevalent genomic aberrations in tumor stromal cells of human colorectal cancer. Cancer Cell 2020;38:818-28.