FGFR 1/2/3 mutációs daganatok: újabb tumoragnosztikus indikáció születőben?

Urothelialis rákokban, amelyek FGFR-2 vagy FGFR-3 pontmutációt vagy fúziót hordoznak, az FGFR1–4 inhibitor erdafininib törzskönyvezett. Előrehaladott cholangiocar cinomában, amelyek FGFR2-fúziót hordoznak, a reverzibilis FGFR1–3 inhibitor pemigatinib és az irreverzibilis FGFR1–4 inhibitor futibatinib törzskönyvezett, amenynyiben a daganatban FGFR2-fúziót észlelnek. Myeloid leukaemiákban, amelyek FGFR1-átrendeződést hordoznak, pemigatinibbel kezelhetők. Ugyanakkor a különböző FGFR-génalterációk (mutációk, átrendeződések, fúziók vagy deléciók) a szolid daganatok 7%-ában fordulnak elő a TCGA adatbázis alapján. Korábbi kedvező fázis I/II eredmények alapján tervezték meg a FIGHT-207 fázis II-es úgynevezett basket trialt. A vizsgálatba 107 beteget vontak be, akiknek daganatai háromféle FGFR-mutáció-típust hordoztak: A kar FGFR1–FGFR3 fúzió/átrendeződés, B kar FGFR1–3 aktiváló nem kinázdomén-mutáció és C kar FGFR1–3 kinázdomén-mutáció. Minden beteg 13,5 mg pemigatinibet kapott naponta.

A kohorszban 16% cholangiocarcinoma, 11% urothelialis rák, 9,3% glioblastoma volt, de mintegy 25-féle daganatot tartalmazott. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont az objektív válaszadási arány (ORR) volt. Az A karon az ORR 27%, míg a B karon 9,4% volt. A C karon (amely csak kísérleti csoport volt) az ORR 3,8%-nak bizonyult.Érdekes volt, hogy a válasz hossza az A karon 7,8 hónap volt, ami nem különbözött jelentősen a B karétól (6,9 hónap). A PFS az A karon 4,5, a B karon 3,7 hónap volt, míg az OS az A karon 17,5, a B karon 11,4 hónapnak bizonyult. ORR ugyan elsősorban a cholangiocarcinomában fordult elő, de megfigyelhető volt központi idegrendszeri daganatokban, cervicalis laphámrákban és pancreasrákban (valamennyi K-RAS vad típusú) is.

A daganatokban az I-es és II-es típusú FGFR-fúziók fordultak elő a leggyakrabban és ezekben volt a leggyakoribb az ORR, de a különféle daganatokban igen eltérő gyakorisággal fordult elő. Fontos megfigyelés volt, hogy a C karon is jelentős számban figyeltek meg ORR-t vagy stabil betegséget, pedig a kinázdomén-mutációkat rezisztenciahibáknak tartották az FGFR-inhibitor kezelés szempontjából. A kezelt daganatokban igen kiterjedt genetikai analízist végeztek, hogy az esetleges érzékenyítő vagy rezisztenciát okozó kísérő génhibákat azonosítsanak. Ebben a klinikai vizsgálatban a P53 vagy ARID1A szuppresszorgén-mutációk egyértelműen FGFR-inhibitor (pemigatinib) rezisztenciához társultak. Ezzel szemben a BAP1 mutációs daganatokban a pemigatinib hatékonysága kifejezettebb volt.

Fontos megjegyezni, hogy a FIGHT-207 basket vizsgálat nem az egyedüli, amelyben tumoragnosztikusan elemezték az FGFR-receptor-blokkolókat: ilyen volt a futibatinibre vonatkozó és az erdafinib/RAGNAR is. Valamennyi ilyen vizsgálat azt igazolta, hogy az FGFR-inhibitorok hatékonyak lehetnek a különféle FGFR1–3 génhibás daganatokban.

Forrás: Rodon J, et al. Pemigatinib in previously treated solid tumors with activating FGFR1-FGFR3 alterations: phase 2 FIGHT-207 basket trial. Nature Med 2024;30:1645-54.