Immunterápia – röviden

CAR T-sejtek

Kiméra antigén receptor T-sejtek: mesterséges receptorok egy T-sejtekbe juttatott monoklonális antitest iránti specificitással. A konstrukció része egy antitest egyszálú variábilis fragmentje (scFv), amely fúziónál a T-sejt receptor (TCR) intracellulárisan aktiválódó a doménjével (rendszerint a zéta doménnel). Különböző CAR Tsejt konstrukciók léteznek. A CD19 által irányított CAR T-sejtekről áll rendelkezésre a legtöbb információ. A CAR T-sejteket tovább lehet módosítani, növelve a hatékonyságot, és a kostimulátorok doménjeinek beiktatásával a tartósságát. Az első generációs CAR T-sejtek klinikai vizsgálata B-sejtes tumorok kezelésekor (célozva a CD20 és CD19 antigéneket) bizonyította az elképzelés alkalmasságát, bár a tumorellenes hatás igen szerénynek bizonyult. A második és harmadik generációs szerek már tartalmazták a kostimuláns(ok) doménjeit, és így ezek a receptorok már tudták közvetíteni a primer aktivációs jelet és a kostimulációs jeleket. A klinikai vizsgálatok szerint ezek a szerek már jobban eloszlottak a szervezetben és a transzfektált T-sejtek élettartama is megnőtt. Lényeg ében a harmadik és negyedik generációs szerek az említett képességeket tovább fokozták, és a toxicitást is sikerült csökkenteni.

A klinikai vizsgálatok értékelését nehezítette az, hogy az egyes vizsgálóhelyek eltérő CAR konstrukciókat és transzfekciós eljárást alkalmaztak. A mellékhatások nem függtek össze a beadott sejtek számával, vagy a beadás tartamával, viszont a sejtek szétterjedésével igen. A legfontosabb szövődmények közé tartozik az encephalopat hia, a B-sejt aplázia és CRS (cytokine related syndrome).

Bispecifikus antitestek és származékaik

Bispecifikus monoklonális antitestek: fúziós fehérjék, amelyek két különböző monoklonális antitest részeiből állnak, ezért két különböző antigénhez kötődnek. A bispecifikus antitestek létrehozásakor kezdetben különböző kihívásokkal kellett szembenézni: a termék immunogenitása, a csekély klinikai aktivitás, és a nagyobb mennyiségben való előállítás. Az első, a lymphoid tumorokkal szemben kifejlesztett szer a blinatumumab, amely nagy affinitással rendelkezik a CD19 és a CD3 iránt. A funkcionális immunkapcsolat eredménye az IL-2-független poliklonális T-sejt aktiválás és a célsejtek apoptózisa. A szer féléletideje rövid, két óránál kevesebb, mert kis molekulasúlyú és nincs állandó Fc doménje, amely stabilizálja az antitestet a szervezetben. Az ennek alapján végzett kezelések (NHL, CLL) nem eredményeztek klinikai választ, sőt, toxikusnak bizonyultak, elsősorban neurológiai szövődményeket okozva. A kezelés menetrendjét változtatva a melléktünetek zöme csökkenthető volt, a grade 3/4 súlyosságúak aránya kb. 10%. Az idegrendszeri problémák (neurológiai, pszichiátriai) mellett jelentkeztek fertőzések (pl. lázas neutropenia). A neurológiai tünetek jelentkezésének markereként említik az alacsony Bsejt/T-sejt arányt a periférián.

Immunológiai ellenőrzőpontok gátlása

Immun-ellenőrzőpont receptorok: sejtfelszíni molekulák, melyeket T-sejtek vagy normális sejtek expresszálnak, segítenek fenntartani a toleranciát, megakadályozzák az autoimmunitást és ellenőrzik az immunválasz erősségét és tartamát. Az antigénprezentáló sejtek (APC) és a Tsejtek közötti kapcsolatot számos stimuláló és gátló szabályozza, modulálva a T-sejtek válaszának intenzitását és tartamát, amely a T-sejt receptorokon keresztül váltódik ki. A mikrokörnyezetben lévő tumoros és/vagy nem tumoros sejtek általában fokozottan expresszálják a gátló fehérjéket, akadályozva ezzel a T-sejtek effektor funkcióit. Ilyen a citotoxikus T-sejtekhez kapcsolódó fehérje (CTLA-4) és a programozott sejthalál fehérje (PD-1), amelyek szuppresszor funkciója lehetővé teszi pl. a tumorok számára az immunvédekezés alóli „kimenekülést”. Az a felismerés, hogy a CTLA-4 gátlása csökkenti a tumor növekedését egérmodellekben, felvetette annak a lehetőségét, hogy az immunológiai el
lenőrzőpontok hatásának módosítása terápiás stratégia lehet. A CTLA-4 és PD-1 utak gátlása megváltoztatta számos haemopoeticus rendszerből kiinduló, de szolid tumor kezelését is.

Bár a CTLA-4 és a PD-1 egyaránt gátolja a tumor elleni immunitást, hatásmechanizmusuk eltérő. A CTLA4-et elsősorban a nyirokcsomói T-sejtek expresszálják, ahol a sejteket előzőleg APC-k aktiválják. A T-sejtek aktiválása a TCR-on és a CD28 kostimulátoron keresztül mobilizálja a CTLA-4-et, amely kijut a sejtfelszínre, ahol a CTLA-4 meg tudja kötni a ligandjait (CD80 és CD86), ezzel gátolva a CD28 és a T-sejtek aktiválását. A PD-1 elsősorban a perifériás T-sejtek aktivitását befolyásolja, azt a képességüket, hogy a tumorsejteken felismerjék a ligandjaikat (vagy más gazdaszervezeti sejten); a T-sejtek aktiválása PD-1 expr esszióját okozza, megjelenését a sejtfelszínen, végül a PD-1 kapcsolódik a ligandjaihoz. Egerekben a PD-1 vagy ligandjainak inaktiválása rendszerint enyhe, későn fellépő szervspecifi kus gyulladáshoz vezet, míg a CTLA-4 kiütése letális, több szervi lympho proliferativ betegséget okoz. Ezek a fenotípusban megjelenő különbségek valószínűleg egyeznek az antiCTLA-4 és PD-1 elleni antitestekkel történő kezelések után a klinikailag megjelenő toxicitással.

A haemopoeticus sejtek közül PD-L1 expressziót mutattak ki T-sejteken, B-sejteken, makrofágokon, NK-sejteken, dendritikus sejteken, de nem haematopoeticus sejteken is. Mivel a lymphoid tumorokban a PDL1 és/vagy PD-L2 gyakran fokozottan expresszálódik, ezért felvetődött, hogy terápiás célpontként szerepelhetnek. A fokozott expresszió mechanizmusa különböző lehet, így genetikai hibák, vagy a JAK/STAT jelút aktiválása, vagy citokin stimulusokra adott válasz (pl. IFNγ). További lehetőség fokozott PD-L1 megjelenésére Sternberg–Reed-sejteken transzlokáció, génamplifi káció, az NHL-ák közül DLBCL-ben, PMBL-ben génfúzió következtében, HL-ban transzlokáció miatt (9p23-24 régióban – itt találhatók a PD-L1/PD-L2 gének). Jelenleg klinikai alkalmazásban vannak PD-1 elleni antitestek (pidilizumab, pembrolizumab, nivolumab), valamint CTLA-4 elleniek (ipilimumab), de fokozódik az érdeklődés a kostimulálók (pl. 4-IBB, OX40) iránt is. A monoteráp iá  val elért „szerény” klinikai eredmények felvetik a kombi ná ciók alkalmazását, azonban erre még kevés a tapasztalat.

Az immunológiai ellenőrzőpontokkal szembeni kezelés toxicitása jellemzően immunológiai hátterű betegségekhez vezet: pneumonitis, colitis, hepatitis, hypophy sitis, thyreoi ditis. A melléktünetek súlyossága és tartama változó. Grade 3–4 súlyosságú toxicitás kb. 5–20% (szerektől függ ően). A toxicitási profi l hasonló szolid tumorokkal történő kezelések esetében is.

Forrás: Batlevi CL, et al. Novel immuntherapies in lymphoid malignancies. Nature Rev Clin Oncol 2016;13:25.