KRAS G12C-inhibitor kezeléssel szemben kialakuló rezisztencia formái

Az onkológia forradalma manapság a mutáns KRAS-ra kifejlesztett célzott terápiák kidolgozásánál tart. Ennek első eredményeként került törzskönyvezésre a Lumakras (sotorasib), egy irreverzibilis KRASG12C inhibitor az ilyen mutációt hordozó tüdőrákokban (adenocarcinoma). Az Amgen mellet a Mirati az a cég, akinek hasonló inhibitora az adagrasib is fázis III klinikai vizsgálatokban kerül tesztelésre. Mindkét gyógyszer vizsgálata során egyértelművé vált az, hogy hasonlóan más célzott kezelésekhez, szerzett vagy veleszületett rezisztenciákkal kell szembenézni. A vizsgálatba 38 KRASG12C-mutációjú tüdőrákos beteget, 10 vastagbélrákos és egy appendixrákos beteget vontak be. 17 beteg esetében észleltek valamiféle adagrasib rezisztenciamechanizmust és 7 betegben többszörös volt ez. A szerzett rezisztenciamutációk a KRAS-ban a 12/13 exont érintették alternatív mutációk formájában, de kialakultak exon3 Q61-mutációk is, és érdekes volt, hogy olyan új mutációk is megjelentek a 3. exonban, amelyek spontán onkogénként korábban nem voltak ismertek (c68, 95, 96).

Egy másik jellegzetes rezisztenciamechanizmus volt a mutáns KRAS-gén amplifikációja. A KRAS-jelpályában kialakultak alternatív szignalizációrezisztencia-változások: MET-amplifikáció, RET-mutáció, illetve újabb mutációk, mint az NRAS, BRAF, MAP2K1. Hasonlóképpen G12C inhibitor rezisztenciához vezettek a szuppresszor gének elvesztései, mint az NF1 vagy PTEN. Érdekes volt, hogy a fúziós gének megjelenése (ALK, RET, BRAF, RAF1, FGFR3) is rezisztenciát okozott. Korábban már meg lehetett figyelni tüdőrákban azt, hogy a célzott terápiákkal szembeni rezisztencia kialakulása megnyilvánulhatott a szövettani típus váltásában: a KRASG12C-inhibitor kezelés alatt a daganat adenocarcinomából laphámrákra változott.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy a driver onkogénekre tervezett bármilyen hatékony inhibitorok esetében mindig számolni kell alternatív rezisztenciamechanizmusokkal, amelyek ismerete nagy segítséget nyújthat a hatékonyabb kezelési módok kidolgozásához.

Forrás: Awad MM, et al. Acquired resistanceto KRASG12C inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382.