Húgyhólyagrák célzott terápiája és kombinációja immunterápiával

Amit megtanultunk az egyik daganatféleségben azt elfelejtjük egy másikban?

A BISCAY klinikai vizsgálatban azt elemezték, hogy a húgyhólyagrák durvalumab (anti-PDL1) monoterápiáját
érdemes-e kiegészíteni a daganat genetikai sajátosságaira alapozott célzott kezelésekkel. A vizsgálatban meghatározták a húgyhólyagrákok FGFR3-mutációját, a DNS hibajavító rendszerek esetleges hibáit és a PI3K-AKT jelpályában esetlegesen keletkező mutációkat (PI3K, AKT, mTOR). Amennyiben a daganat FGFR3-mutáns volt, akkor az AZD4547 inhibitort alkalmazták, amennyiben HR-deficiens volt, akkor PARP-inhibitor olaparibet alkalmaztak, ha a PI3K jelpályában volt mutáció, akkor az mTOR-inhibitor virtusertibet. A durvalumabmonoterápia-karon olyan daganatos betegek szerepeltek, akik daganatában a fenti genetikai hibák nem fordultak elő.

Az FGFR3-mutáns daganatokban a PD-L1 expresszió alacsonyabb volt, míg a TMB magasabb volt, mint az FGFR3 vad típusú daganatokban. Ezzel mintegy összefüggésben, az AZD4547-kezelés esetében a válaszadási arány elmaradt egy törzskönyvezett FGFR3-inhibitor esetében megfigyelttől (31%). Ez az eredmény meglepő, mert a pembrolizumab esetében az anti-FGFR3 antitesttel való kombináció hatékonyabb volt, mint a monoterápia.

A DNS hibajavító rendszer hibáinak vizsgálata az ATM-mutációk gyakori megjelenését igazolta, míg a BRCA1/2-mutáció ritka volt. Ebben a betegcsoportban az olaparib+durvalumab kombináció nem járt addicionális előnyökkel.

A harmadik kombinációs kezelési protokollban sem sikerült az mTOR1/2 inhibitor segítségével megemelni a durvalumabterápia válaszadási arányát a PI3K jelpályára nézve mutáns daganatokban. Ennek a klinikai vizsgálatnak az eredménytelensége sokakat meglepett. Ugyanakkor egyáltalán nem meglepő, ha az NSCLC esetében kidolgozott immunterápiás protokollokra gondolunk. Gyakorlatilag hasznos dogmának bizonyult tüdőrákban az, hogy az immunterápiát a nem onkogén mutációkat hordozó daganatokon használják, mert az úgynevezett célzott kezelések mutáns célpontok esetében – mint az EGFR, BRAF, ALK, ROS1, NTRK – hatásosabbak, mint az immunterápia. A BISCAY vizsgálat sikertelensége arra hívja fel a figyelmet, hogy egy adott daganatban tervezett új terápiás protokollok kialakításakor érdemes áttekinteni a hasonlókkal más daganatokban szerzett tapasztalatokat…

Forrás: Powles T, Carroll D, Chowdhury S, et al. An adaptive, biomarker-directed platform study of durvalumab in combination with targeted therapies in advanced urothelial cancer. Nature Med 2021;27:793-801.