RET-mutáns daganatok hatékony célzott terápiája: selpercatinib

A mutáns RET a medullaris pajzsmirigyrákok fő drivere, míg a RET-fúzió sokféle szolid daganatban fordulhat elő alacsony gyakorisággal, többek között a tüdő adenocarcinomájában is, ezért a RET génhiba tesztelése hazánkban is rutinná vált. Az úgynevezett multikináz-inhibitorok között több is van, amely más kinázok mellett a RET-kináznak is hatékony inhibitora (cabozantinib, vandetanib).

Kérdés az, hogy egy szelektív RET-inhibitor alkalmazása előrelépést jelent-e a RET-mutáns daganatok kezelésében a multikináz-inhibitorokhoz képest. A LIBRETTO-531 fázis III vizsgálatba (1) RET-mutáns előrehaladott medullaris pajzsmirigyrákos betegeket vontak be, akik első vonalban multikináz-inhibitorokat (cabozantinib vagy vandetinib, kontrollcsoport) vagy a szelektív RET-inhibitor selpercatinibkezelést kapták. A vizsgálat során 291 beteget randomizáltak és a medián PFS-t 12 hónapos követés után értékelték ki. Meg lehetett állapítani, hogy a PFS a kontrollcsoportban 16,8 hónapnak bizonyult, míg a selpercatinibcsoportban nem érték el, és a progresszió vagy halálozás rizikója 0,28 volt (p <0,01). A 12 hónapos PFS a RET-inhibitor csoportban 86,8%, míg a kontrollcsoportban 65,7%. A teljes válaszadási arány (ORR) a selpercatinibcsoportban 69,8%, míg a multikináz-inhibitor csoportban 38,8% volt. Ami a mellékhatásokat illeti, dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások gyakorisága a RET-inhibitor csoportban 38,8% volt, míg a multikináz-inhibitor csoportban 77,3%.

A terápia felfüggesztéséhez vezető mellékhatások gyakorisága a RET-inhibitor csoportban 4,7%, míg a multikinázcsoportban 26,8% volt.
A LIBRETTO-431 fázis III vizsgálatba (2) 212 RET-fúzió-pozitív (molekuláris patológia teszt, nem IHC) nem reszekálható IIIb/c-IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákos betegeket vontak be. A kontrollcsoportot első vonalas platinaalapú kemoterápiával kezelték, amelyet PD1-inhibitor pembrolizumabbal kombináltak, míg a betegek másik csoportja serpercatinib RET-inhibitor monoterápiában részesült. Az első interim analíziskor a RET-inhibitor kezelt csoportban a medián progressziómentes túlélés 24,8 hónap volt a kontrollcsoport 11,2 hónapjához képest. (A progresszió vagy halálozás rizikójának csökkenése 0,46 volt, ami magasan szignifikáns.) Az ORR a RET-inhibitor csoportban 84%, míg a kontrollcsoportban 65% volt. A RET-inhibitor kezelés jelentősen csökkentette a CNS-progresszió kialakulását (HR=0,28). Ez a klinikai vizsgálat is tovább erősíti azt a nézetet, hogy az onkogén hibával rendelkező nem kissejtes tüdőrákot hatékonyabban lehet kezelni a megfelelő célzott kezeléssel, mint kemoterápiával vagy immunterápiával. A két klinikai fázis III vizsgálat meggyőző bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a RET-mutáns vagy RET-fúziós szolid daganatokat a leghatékonyabban szelektív RET-inhibitorral (selpercatinib) lehet kezelni, aminek nem alternatívája multikináz-inhibitor vagy kemoterápia, még immunterápiával kombinálva sem.

1. Hadoux J, et al. Phase-3 trial od selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2023;389:1851-61.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2309719

2. Zhou C, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and Pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC. N Engl J Med 2023;389:1839-50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2309457